摘要:目的:探讨腹腔镜—胃镜联合胃部分切除术治疗胃黏膜下肿物的安全性、可行性及优点。方法:回顾性分析我院胃黏膜下肿物行腹腔镜—胃镜联合微创手术的住院患者101例,对患者临床资料、手术方法、病理特点、临床结局及预后进行分析。结果:101例患者均实施了腹腔镜—胃镜联合微创手术,97例成功保留了贲门及幽门(4例患者行腔镜下近端或远端胃切除),其中男性43例、女性58例,年龄14~76岁,平均(51.2±13.1)岁。胃底、胃窦部肿物77例,距贲门或幽门平均距离(3.4±1.3)cm,最近距离贲门1.5cm。病理结果显示,101例患者肿物直径1~8.2cm;65例(68.4%)肿物1—2cm, 2cm≤32例(30.9%)<5cm,4例≥5cm。病变分布:胃底68例(64.2%)、胃体22例(18.9%)和胃窦11例(12.6%)。术后病理确诊胃肠间质瘤78例(%)、平滑肌瘤13例、类癌3例、异位胰腺3例、脂肪瘤2例、血管球瘤1例、炎性假瘤1例。平均随访28个月,无复发或死亡。3例贲门切除患者出现反酸、烧心症状,其余患者无明确消化道症状,营养状况及生活质量良好。结论:腹腔镜—胃镜联合胃部分切除术是胃黏膜下肿物的优选治疗方式,尤其是对于肿物临近贲门、幽门患者,胃镜实时定位及支撑保护作用为保留贲门和幽门提供了重要帮助。关键词: 腹腔镜—胃镜联合联合手术;微创手术;腹腔镜;术中内镜;胃黏膜下肿物
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 2011年1月份,发现病情。北京、天津几家医院都说无法通过胃镜取活检,因为长在肌层。咨询过好多医生有建议做穿刺取病理的;有说应该先做手术,后取病理的
肥胖症目前已成为全球流行性疾病,WHO已将其定位为一种重要的疾病,它已成为世界范围内重要的公共卫生问题。严重威胁着人类的生命健康及生活质量。国内调查显示,2002年我国成年人超重和肥胖发生率分别为22.8%和7.1%。超重和肥胖已经影响到2亿6千万人口,肥胖症及其相关疾病治疗的总费用高达100亿人民币/年,这在大中城市尤其明显,北京协和医院2007年北京地区抽样调查结果显示,超重和肥胖发生率分别达36.4%和13.5%。在美国,64.5%的人群处于超重、肥胖状态,防治肥胖症及其相关并发症的费用迅速增加,2003年花费达750亿美元,2006年花费则增至907亿美元,2009年报道每年花费高达1470亿美元。肥胖不仅严重影响人们健康和生活质量,还可引起高血压(肥胖者发病率为25~55%)、糖尿病(肥胖者发病率为14~20%)、冠心病(肥胖者发病率为10~15%)、高脂血症(肥胖者发病率为35~53%)、睡眠呼吸暂停(肥胖者发病率为10~20%)、抑郁症(肥胖者中发病率为70~90%)等,其它还包括肿瘤、不育症、结石等与寿命及生活质量直接相关的疾病。肥胖症治疗包括运动疗法、饮食控制、药物治疗和手术治疗等,其中减重手术是使重度肥胖症患者获得长期、稳定减重效果的唯一方法,也是治疗肥胖相关2型糖尿病、原发性高血压、高脂血症和阻塞性呼吸睡眠暂停等代谢紊乱性疾病的最有效方法。现代随着科学技术进步,临床学科专业化程度逐步细化,对于肥胖症的治疗也从单纯饮食、运动和药物治疗,转向了多学科综合治疗模式。北京协和医院临床多学科工作团队(multidisplinary team,MDT)从2009年开始对肥胖症多学科综合治疗模式进行临床实践。 对于重度肥胖患者,特别是合并症较多的患者,尤其需要多学科综合治疗模式,北京协和医院多学科治疗团队包括:胃肠外科、内分泌科、营养科、心内科、呼吸科、麻醉科、ICU、妇产科、心理医学科、整形科、骨科和放射科等。已完成胃束带减容手术患者中,术前平均年龄31.0岁、平均体重135.1kg、平均BMI 47.2kg/m2、平均腰围136.1cm。其中60%合并高血压、60%合并OSAS、53%例合并2型DB、5例合并月经紊乱、1例合并下壁心梗、全部均伴有胰岛素抵抗。术前患者最大体重为185kg,术前患者最大BMI为67.1 kg/m2。迄今为止患者平均体重下降为20.6kg,平均BMI下降为8.3 kg/m2,平均腰围减少18.9cm。目前仅2例高血压、1例糖尿病、1例月经紊乱。具体如下表所示,在多学科肥胖症治疗团队的努力下,无一例围手术期并发症发生,取得了良好的治疗效果。同时多学科肥胖症治疗团队积极开展了健康科普教育宣传及义诊活动,开展大型义诊两次,编写科普教育书籍一本。目前我院该项诊治技术在国内处于先进水平。 治疗前 治疗后 效果 平均体重 135.1kg 114.5 20.6kg 平均BMI 47.2kg/m2 38.9 8.3 kg/m2 平均腰围 136.1cm 117.2 18.9cm 高血压 9例 2例 减药 OSAS 9例 全部明显缓解 2型DB 8例 1例 减药 月经紊乱 5例 全部明显缓解(妊娠1例) 典型病例:我院第一例患者病案号1604093, 目前已术后14个月,患者术前体重129Kg,BMI 52.3Kg/m2,术前诊断单纯性肥胖症、高血压病、2型糖尿病、呼吸睡眠暂停综合征(2型呼吸衰竭)、月经紊乱、脂肪肝(肝功异常)、胆囊结石、陈旧性心肌梗塞。术前患者已无法进行正常的日常生活,治疗后疗效显著如下表所示: 治疗前 治疗后 减重效果 平均体重 129kg 78.9kg 50.1kg 平均BMI 52.3kg/m2 32.0 20.3kg/m2 平均腰围 140.5cm 92 48.5cm 活动耐量 下床困难 10000步 高血压 有(三种药物) 明显缓解(1种药物) OSAS 有(二型呼衰) 明显缓解(停呼吸机治疗) 2型DB 有 停药 月经紊乱 有 规律月经(妇科调理助孕) 脂肪肝 有(肝功能损害,二种药物) 停药 胆囊结石 有 治愈 冠心病 有(陈旧下壁心梗) 停药 患者目前已恢复了正常的工作生活,挽救了病人的生命。 该病例得到国内及北京众多媒体报道,包括北京电视台、搜狐新闻、网易新闻、新浪网、人民网、千龙网该等,为我院赢得了良好的声誉。
临床营养支持经过近30年的研究和实践,已经取得了长足发展。目前,肠外营养(PN)和肠内营养(EN)的临床效果已逐渐被循证医学证实,临床医师对肠外营养和肠内营养的了解也更加全面。进展期胃癌患者多存在营养不良,接受全胃切除的患者因消化道重建手术创伤大、术后禁食时间长,营养状况普遍不佳。因此,在围手术期对这类患者实施合理的营养支持对其顺利康复至关重要。 营养支持的适应证 用欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)2002年提出的《营养风险筛查》(NRS 2002)评估患者的营养风险,对积分高于3分者给予营养支持。有证据表明,术前1~2周的营养支持可减少术后感染性并发症的发生,改善患者预后。对术前即开始接受营养支持的营养不良患者,术后应继续给予营养支持。对因并发症术后7~10天仍不能恢复正常饮食的患者,也应给予营养支持。 术前营养支持 由于胃癌患者术前存在消化道功能紊乱,术前营养支持应根据患者情况,采取肠内+肠外营养支持模式。 围手术期营养支持 推荐在手术中放置经腹壁空肠造瘘管。 虽然有多中心随机对照研究显示,全胃切除术后早期肠内营养最早可以在术后6小时开始,但多数中心和医师达成的共识是从术后1~2天开始。术后第1天起逐渐增加用量,约在4~5天内过渡到全肠内营养。输入速度开始应控制在20ml/h,之后可逐渐增加,维持时间一般不少于12h。出现不良反应(如腹痛、呕吐、腹泻等)时,应及时减慢输入速度或间断输入,甚至停止肠内营养。 由于人们认识到维持肠道功能的重要性,因此,肠内营养在很多国家得到了应有重视和合理应用。在我国,虽然很多医师都知道“当肠道有功能时,应采用肠内营养(If the gut works,use it)”的说法,但在实践中,仍有滥用肠外营养的现象存在。盲目的TPN会增加住院花费,还可能导致并发症发生率上升。相比之下,肠内营养在术后早期是更合理的选择。许多很有说服力的证据显示,肠内营养和TPN对改善胃肠手术后转归和减少感染性并发症发生具有相似的效果。全胃切除患者对早期肠内喂养(EEF)耐受良好,只发生轻微和可逆的并发症。即使在术后早期、肠功能未恢复时,肠内营养也可作为这些患者术后营养支持的首选途径。 免疫营养支持 近年来,对创伤后营养代谢支持与免疫反应相关性的研究显示,尽管临床给予创伤后患者充分的肠外或肠内营养,患者的细胞和体液免疫反应仍较迟缓。加入一些免疫营养素(如谷胺酰胺二肽、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸等),可显着改善接受全胃切除的胃癌患者的转归,包括缩短住院时间、降低医疗花费、减少术后的感染性并发症发生等。因此,添加免疫增强营养素的营养支持,对于创伤后,特别是肿瘤术后(如接受全胃切除的进展期胃癌)患者,有良好的应用前景。
康维明 于健春 张群 陈军 樊跃平 梁乃新(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科,北京 100730)摘要 目的:探讨胃肿瘤病人术后早期应用肠内营养(enteral nutrition,EN)的可行性、安全性及临床疗效。 方法:伴营养不良的胃部肿瘤病人,均采用术后早期EN,分别在营养支持前、后测定体重(BW)、体质指数(BMI)、血浆白蛋白(Alb)、前白蛋白(PreA)、转铁蛋白(TFN)、免疫球蛋白、淋巴细胞计数、C反应蛋白(CRP)、肝肾功能、胃泌素(Gastrin、GAS)、胃动素(Motilin、MTL)、胆囊收缩素(Cholecystokinin、CCK)水平,观察病人生命体征、胃肠道功能恢复状况、胃肠道不良反应及手术并发症。 结果:所有病人在研究期间均未发生严重不良反应、均可安全耐受术后早期EN,Alb、PreA、免疫球蛋白、细胞免疫功能、GAS、MTL于术后第7天即可恢复正常水平,TFN、CCK水平则较术前明显升高。 结论:胃肿瘤术后早期EN安全、可靠,能够早期改善病人营养不良状态,改善肿瘤及手术创伤所导致的免疫功能紊乱,有利于促进和维护胃肠道功能。
康维明1,于健春1,马志强1,刘晓红2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1基本外科 2消化内科,北京100730通信作者:于健春 电话:010-65306038,电子邮件:yu-jch@vip.sohu.com摘要: 目的 探讨经皮内窥镜下胃/空肠造口术(PEG/J)在危重患者中的临床应用。 方法 回顾性分析了45例行PEG/J危重患者的临床资料,并对手术指征、操作要点、围手术期处理、手术相关并发症和临床疗效进行总结。 结果 44例危重患者PEG/J获得成功,PEG平均操作时间为(7.5±2.3) min,PEJ为(10.3±8.5) min,PEG/J平均留置时间为(168±121)d,未发生术中置管相关并发症及术后严重并发症。术中1例出现心率、血氧饱和度明显下降,对症处理后好转。术后1例患者出现局部软组织感染,1例出现J管脱入体内,1例出现包埋综合征,2例出现空肠营养管堵塞。与术前相比,术后第4周患者的血清白蛋白和前白蛋白水平均有升高趋势,但差异无显著性。结论 在危重患者中行PEG/J是建立长期胃肠道营养通路的有效方法,具有微创、安全、并发症少和易于护理等特点,患者耐受良好,可长期留置营养管。
腹腔镜联合胃镜治疗胃间质肿瘤 胃肠道间质瘤( gastrointestina1 stromal tumors,GISTs)是消化道最常见的起源于中胚层组织的间叶性肿瘤, 1983年由Mazur等通过电镜和免疫组织化学法研究发现后首先命名。60% ~70%的GISTs发生于胃部,手术切除是首选的治疗措施。 胃间质瘤,主要分布于胃体( 40% ) 、胃窦( 25% ) 、贲门(25% )。胃间质瘤缺乏特有的临床表现,瘤体小者无任何症状,其诊断主要依靠上消化道钡餐造影、胃镜、超声内镜( endoscop ic ultra sound, EUS) 、CT等检查,两种以上影像学诊断联合应用,意义较大,特别是EUS对胃间质瘤的诊断价值更高, CD117和CD34标记阳性是确诊间质瘤最具有诊断价值的依据。由于常规胃镜对粘膜下病变难以定性,手术前难以判断胃间质瘤的良恶性,胃间质瘤一经发现就应采取积极治疗措施,暂无条件者,应胃镜下密切随访。 治疗胃间质瘤以局部切除为主,包括胃镜下治疗、开腹治疗、经腹腔镜治疗。胃镜下治疗常难以完整切除肿瘤,临床上应用较少;开腹手术可完整切除肿瘤,但存在肿瘤较小时定位困难,手术创伤大,术中出血较多,术后恢复慢,住院时间长等缺点,腹腔镜手术则无此缺点,是目前治疗胃间质肿瘤的最佳措施。但对腔内型、特别是瘤体较小者,使用该术式时对肿瘤的定位难度较大,需采用双镜技术即胃镜定位、腹腔镜胃部分切除术,既可以保证肿瘤完整切除,又最大限度地保了留正常胃组织。特别是对于靠近幽门、贲门等部位的胃间质肿瘤,既可以微创完整切除肿瘤,又可以保留幽门、贲门的功能。 我院胃肠外科从2003年就开始了该项技术的尝试,目前已经能够熟练开展该项技术,特别是对于靠近幽门、贲门的胃间质肿瘤,采用双镜技术切除,既可以保证肿瘤完整切除,又能最大限度地保留幽门、贲门的功能,极大的改善了患者术后的生活质量。
胃肠道间质瘤的研究李晔 康维明 摘要: 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,近10年来随着临床病理技术不断发展和完善,作为一种独立的临床病理,GISTs得到了大家的广泛关注,现就其诊治进展进行综述。1 组织来源在20世纪80年代初,胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或...... 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,近10年来随着临床病理技术不断发展和完善,作为一种独立的临床病理,GISTs得到了大家的广泛关注,现就其诊治进展进行综述。 1 组织来源 在20世纪80年代初,胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或上皮样,有良性、交界性和恶性),极少部分是神经源性肿瘤(神经鞘瘤或神经纤维瘤),因此这类肿瘤往往被划分为平滑肌瘤(或肉瘤)、神经纤维瘤(或肉瘤)。随着电镜和免疫组织化学法的应用,许多研究发现,胃肠道此类肿瘤的超微结构并不像其他平滑肌瘤(例如:子宫平滑肌瘤)那样富含平滑肌细胞和雪旺细胞,且其免疫表型缺乏肌源性和神经源性的表达[1]。在1983年Mazur和Clark[2]将这类肿瘤命名为胃肠道间质瘤。随着分子和超微技术的发展,国内外许多学者认为GISTs起源于肠壁中的胃肠道起搏细胞(the interstitial cells of Cajal,ICC),最近又有证据显示在网膜上也发现了这种细胞,这就解释了为什么在肠壁外可以产生GISTs[1]。 2 临床表现 GISTs占消化道恶性肿瘤的2.2%,在我国每年发病率约为2/10万,发病人数约为2~3万例,美国每年新发3000~6000例,平均5000例,患者中位年龄为60岁,<40岁的不到10%[3,4]。 GISTs大多数起源于胃,约占总数的50%~60%,第2位为小肠,约占25%~30%,随后是直肠(5%)、食管(2%)和其他腹部器官(5%,如阑尾、胆囊、胰腺和网膜)。发生在胃肠道外网膜、肠系膜或腹膜后的GISTs又称为胃肠道外间质肿瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST),此型恶性者居多[1,5,6]。 GISTs常见的主诉为消化道出血、腹部肿块、异常疼痛和胃肠道梗阻症状。据大宗临床病例报道(1765例),54.4%的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便,16.8%的患者表现为上腹部疼痛不适,1.7%的患者有急腹症的症状,只有很少的患者能在一般体检中查出患有GISTs[1,4]。 GISTs转移以腹腔种植和肝转移居多,也可同时发生,其次为肺和骨。转移性GISTs预后不佳,中位存活时间<1年。而有研究表明, GISTs发生肝脏转移较发生其他脏器转移(肺、骨)的预后相对为好。另外,恶性GISTs淋巴结转移较少,与胃肠道癌多发生淋巴结转移不同[5~7]。 3 诊断 GISTs发病隐匿,临床表现和影像学检查无特异性,所以早期诊断困难,但详细规范的影像学检查可为术前诊断和术后随访提供较有价值的依据。消化道钡餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像学检查方法[7]。近年来随着诊断技术的发展,免疫组化和电子显微镜镜检也已成为诊断GISTs不可缺少的手段。 钡餐造影可以显示GISTs黏膜面和管腔改变:胃间质瘤主要表现为局部黏膜皱襞变平或消失,无明显胃腔变窄表现;小肠部间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴发展,造成肠腔偏侧性狭窄,这种改变具有一定的诊断意义[8],但GISTs腔外生长呈结节状肿块时,钡餐造影检查较难发现。 CT 、MRI扫描结果可以显示肿瘤的解剖关系,对确定手术方式起到非常重要作用。在对转移灶,尤其是发生肝转移进行评估的时候,阳性率在90%以上[7,9] 。CT扫描结果也可以用来评估治疗效果:从CT上看,我们通常认为病灶出现体积减小、密度降低和囊性变是对治疗有效的表现,临床上92%对伊马替尼治疗有效的患者会出现这种改变;在病灶囊性变外壁上出现实性结节,或者是囊性变区域密度的增大,被认为是局部复发或者是出现耐药的早期标志,而这些变化往往出现在病灶体积增大之前[1,10]。但CT平扫较难将肿大的淋巴结和腹膜上的转移灶进行鉴别,有学者认为,单个腹腔淋巴结肿大比较少见,CT 增强时GISTs有明显强化,而肿大的淋巴结强化不明显[4]。 PET由于其较高的分辨能力,常常被用来界定原发肿瘤发展程度,了解有无微小转移灶的出现和评估,指导药物治疗[1,4,11]。 超声内镜(EUS)最近也被越来越多的学者推荐用于诊断GISTs。EUS多在第4层(肌层)了解肿瘤的位置、形态、大小和瘤内形态等特征,据文献报道,EUS检查可以发现直径<2cm的肿瘤[9]。另外,我们还可以在EUS指导下行细针抽吸细胞学检查( fine needle aspiration cytology,FNAC)和内镜下黏膜层或黏膜下层切除(ESMR)对其进行鉴别诊断[3,4,12,13],但有的学者并不提倡对已经明确的恶性GISTs患者进行此项操作[1]。 影像学检查的阳性率情况目前国内外文献还没有大宗病例报道,但大多数学者认为内镜和CT检查是最基本的术前检查,而最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和免疫组化检测[9]。 作为GISTs起源细胞的ICC是胃肠道中唯一表达CD117和CD34的细胞,而GISTs的免疫组化显示过度表达CD117和CD34[5,14]。CD117是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白,由于其近95%的阳性表达,目前成为确诊GISTs的特异标记物,若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以对GISTs、胃肠道平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤进行鉴别,其他免疫标记物如波形蛋白(vimentin)等也有助于判断GISTs的分化和鉴别诊断[1,15~17]。但GISTs的最后确诊仍需要病理组织学检查。 Pauwels等[18]研究认为,在对GISTs患者进行伊马替尼治疗后(>1年),可能会导致肿瘤形态学和免疫组化特性发生转变,而产生与其他胃肠道肿瘤特性相类似的结果,这就给我们的诊断和鉴别诊断带来了挑战。目前GIST的良恶性可分为3类,恶性指标:(1)组织学证实的转移(肝、网膜、肠系膜等);(2)浸润到邻近脏器;(3)核分裂相>10/50 HPF;(4)肿瘤浸润黏膜固有层及肌层;潜在恶性指标:(1)胃部肿瘤>5.5 cm,肠道肿瘤>4 cm;(2)核分裂相,胃部肿瘤>5/50 HPF,肠道肿瘤>1/50 HPF;(3)肿瘤中心坏死;(4)核异型性明显;(5)瘤细胞丰富,生长活跃;(6)上皮样细胞呈巢状或腺泡状;(7)非整倍体DNA含量高;(8)PCNA及Ki-67表达增高;不具备上述指标者为良性。研究证实确诊时GISTs中10%~30%属于恶性,潜在恶性占70%~90%[9]。 除此之外,Heinrich等[1]认为激酶突变的情况和GISTs患者应用伊马替尼治疗的效果有很大的联系,于是提出了分子基础上的GISTs分类方法:即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相关型; Yokoi等[19]也提出结合肿瘤有无出血或坏死,肿瘤大小(<5cm vs≥5cm)和Ki-67标记指数(<3% vs≥3%),从组织学上对良、恶性GISTs进行分类,而这几种分类对预后的评估有很大帮助作用[3,4]。 GISTs临床病理分期,国内外学者目前尚无一致的看法[9]。 4 治疗 手术切除是GISTs患者的主要治疗手段[1,20],而放疗和化疗的治疗效果较差。据统计,大约83%的患者可以进行临床上的根治性切除,但50%的患者会复发、转移[21]。15%~50%的患者就诊时已有转移,治疗应以局部治疗为主,包括腹腔灌注化疗或肝动脉栓塞化疗(TACE)。由于GISTs患者很少有淋巴结转移,术中可以不做淋巴结清扫[4]。GISTs的生长特点是悬垂式,非浸润性,所以扩大性切除病灶并无裨益。当腔镜手术被广泛应用于临床的时候,Nickl等[12]建议把腹腔镜技术应用到GISTs中,将其作为一种诊断和治疗的手段。 GISTs病理生理学机制是由于Kit信号转导系统功能失调引发细胞无序的增殖和凋亡的抑制,而针对c-Kit基因的分子靶点药物——STI-571(imatinib mesylate,甲磺酸伊马替尼,商品名格列卫)的出现使得GISTs的治疗和预后明显改观。对伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂,是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂,并有高度选择性,不同于广谱的抗有丝分裂药,对正常细胞的增殖生长无抑制作用[22]。在2001年即有学者报道应用伊马替尼成功治疗有远处转移的GISTs[14]。目前国内外学者普遍公认患者每日应用伊马替尼400~800mg是最为有效和安全的,并能够很好的耐受。对该药物反应良好的患者当中,中位生存期约为20~24个月,而大研究中心甚至有超过36个月的报道[1,3]。 手术切除是目前所知唯一可以对GISTs患者进行较为彻底治疗的方式,但是术后的结果很大程度上是由是否残存微小转移灶决定的。而正在被广泛研究的应用伊马替尼作为新辅助治疗方案,不仅可以用于手术中彻底切除的原发性GISTs术后预防用药,也可使某些不能切除的原发病灶和转移灶得以顺利切除[6,11,23]。伊马替尼有效的患者用药后病情稳定就应继续服药,直到病情进展[4]。但是伊马替尼只能控制而不能完全治愈GISTs,这已是不争的事实[1],故有学者建议在使用最大剂量的伊马替尼治疗6~12个月后,如果仍然有影像学可以检测到的病灶,应该采用切除手术或减瘤术[20,24]。 Kit突变发生在几乎所有GISTs患者中,但KIT基因突变并非是伊马替尼治疗的前提条件,对那些占GISTs 6%的没有发生KIT基因突变的患者(CD117阴性),有的学者认为伊马替尼仍具有潜在的作用[25~28],可以通过促进自然杀伤细胞活性等其他途径来起到和增强其抗肿瘤作用[29],但这一观点存在争论[1,11]。 对于一些发生肝脏转移而导致肝功能损害的患者,应用伊马替尼治疗被认为仍是安全的[22]。而复发和转移的GISTs患者,适当延长伊马替尼治疗的周期也被认为是有效和安全的[30]。 但随着伊马替尼被广泛应用于治疗GISTs,临床上出现了对其耐药,尤其是对伊马替尼治疗反应良好的患者。有研究表明出现耐药是因为这些患者出现了继发的Kit突变,这也进一步说明了伊马替尼只是一种抑制细胞生长的药物,而不能彻底杀死肿瘤细胞[1,11]。在出现了伊马替尼耐药的情况下,增加药物剂量有时可以减缓肿瘤的复发,如果无效,那么我们就要重新评估患者再次手术的可能性,或者利用射频消融等手段治疗肿瘤。另外,我们也可以应用最新研究的转换酶抑制剂(例如:SU11248)抑制继发性突变,目前这类药物正处在临床试验阶段[1,4,6]。 Blair等[31]发现部分GISTs ras p21,这种标记物不但有助于区别GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤,ras的抑制剂在不远的将来也可能成为第2个伊马替尼。 早期伊马替尼单药可用于治疗CML,与化疗药物联合使用可增强抗白血病效应,而这种经验是否可以推广到将化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与伊马替尼联合用于治疗GISTs仍有待研究。 5 预后 参考国内外目前普遍采用的评估方法,可以总结为以下几个方面:(1)年龄:患者一般为中老年,较年轻者预后差;(2)性别:男性是GISTs的一个潜在恶性指标[15];(3)部位:胃恶性GISTs 10年存活率为74% ,而小肠恶性GISTs 10年存活率仅为17% ,发生于胃较小肠的预后好[1,12];(4)肿瘤大小和核分裂相:肿瘤大(>5cm),核分裂相多(>5mitoses/50HPF),预后较差[3,12];(5)恶性度:低度恶性的GISTs有50%复发,60%转移;高度恶性GISTs有83%复发,全部发生转移;(6)免疫组化:仅有波形蛋白阳性表达的GISTs常为恶性,预后较差;增殖标记PCNA、Ki267表达率高,预后差;(7)分子生物学: 有c2kit 基因突变的GISTs比无突变的GISTs预后要差;P16缺失是GISTs患者中一个常见的分子异常表现,而P16(-)的GISTs患者预后较差。除此之外,还有关于p53对患者预后影响的报道[4,32]。但也有学者对GISTs患者的预后是否与Kit突变程度、核分裂程度和肿瘤的大小有关存在争议[17,28,33]。 Koay等[33]研究认为PCR-SSCP(PCR and single strand conformation polymorphism)是相对快速、敏感、和实惠的c-Kit突变分析途径,可以有效地评估酪氨酸抑制剂的治疗效果,从而对患者预后进行分析。 但是我们也很难制定一个对于实施手术切除GISTs患者有意义的预后评估标准,这主要是因为:(1)在引入KIT免疫组化前后的病理诊断存在一定程度的矛盾、存在漏诊和误诊;(2)存在胃部和非胃部的GISTs手术病人;(3)存在原发和局部再发手术的病人;(4)单中心统计手术病人实施手术时间跨度太长[1]。 6 展望 在过去的几年中,对GISTs的诊断和治疗发展可以说是发生了革命性的变化,但仍有许多疑问有待深入研究,未来的研究应该探讨GISTs对伊马替尼不同效应的机制:确定最佳用药方案(最适剂量、时机以及如何与手术联合使用等)和新辅助治疗方案;确定临床病理分期;搞清楚耐药机制,设计新的药物来防止和克服伊马替尼耐药[1,4,21,34,35]。